WWW.LIB.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Электронные материалы
 

«(51) МПК A61K 36/74 (2006.01) A61K 36/21 (2006.01) A61K 36/185 (2006.01) A61P 13/12 (2006.01) ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ ...»

RU 2 505 309 C1

(19) (11) (13)

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

(51) МПК

A61K 36/74 (2006.01)

A61K 36/21 (2006.01)

A61K 36/185 (2006.01)

A61P 13/12 (2006.01)

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА

ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ (21)(22) Заявка: 2012123364/15, 05.06.2012 (72) Автор(ы):

Корнопольцева Татьяна Владимировна (24) Дата начала отсчета срока действия патента: (RU), 05.06.2012 Гуржапова Анжелика Анатольевна (RU), Асеева Тамара Анатольевна (RU),

Приоритет(ы):

Николаев Сергей Матвеевич (RU), (22) Дата подачи заявки: 05.06.2012 Мондодоев Александр Гаврилович (RU) RU (45) Опубликовано: 27.01.2014 Бюл.

№ 3 (73) Патентообладатель(и):

(56) Список документов, цитированных в отчете о Федеральное государственное бюджетное поиске: Методика количественного определения учреждение науки Институт общей и суммарного содержания флавоноидов в экспериментальной биологии Сибирского новом средстве. Сибирский медицинский отделения Российской академии наук журнал, 2008, №8. Перечень данных [он- (ФГБУН ИОЭБ СО РАН) (RU) лайн] 2008 [Найдено 20.05.2013] - найдено из

Интернет: URL:http:

//www.ismu.baikal.ru/smg/2008-8/25.pdf.

Энциклопедия лекарств. - М., 2000, с.404. RU 2064301 С1, 27.07.1996. RU 2064300 С1, 27.07.1996.



C1

Адрес для переписки:

–  –  –

Изобретение относится к области фармации и касается способа получения средства из растительного сырья (условное название «флаворен»), обладающего нефропротекторной активностью.

В настоящее время уделяется большое внимание изучению, разработке и внедрению в практику лекарственных препаратов для лечения заболеваний почек, поскольку данные заболевания широко распространены, страдают ими лица различного возраста, нередко они сопровождаются тяжелыми клиническими проявлениями и являются причиной частичной или полной утраты трудоспособности больших контингентов населения.

Несмотря на то, что современный арсенал нефропротекторных лекарственных препаратов насчитывает значительное число, вопрос изыскания новых высокоэффективных нефропротекторных средств, не оказывающих побочного действия, остается весьма актуальным. Это связано с тем, что нет "идеальных" лекарств, не все препараты нефропротекторного действия отвечают высоким требованиям эффективности и безопасности. В качестве прототипа нами был выбран официнальный препарат "Канефрон Н Bionorica" (Германия). Однако фармакотерапевтическая эффективность его не обеспечивает желаемого результата.

Целью изобретения является повышение нефропротекторной активности средства за счет более высокого содержания действующих веществ (сумма флавоноидов).

Для достижения указанной цели растительный материал (сырье) - корневища и корни марены красильной (Rubia tinctorum L) (33%), красные листья бадана толстолистного (Bergenia crassifolia (L.) Fritsch) (33%) и надземную часть мари остистой (Teloxys aristata (L.) Moq.) (33%) экстрагируют 50-60% этиловым спиртом в соотношении сырье-экстрагент, равном 1:(14-16) (с учетом коэффициента водопоглощения), при температуре 55-65°С и постоянном перемешивании. Процесс повторяют трижды. Время экстракции при 1-м и 2-м контактах фаз - 60 мин, при 3-е контакте фаз - 30 мин. Извлечения фильтруют через серошинельное сукно, объединяют, упаривают до 1/3 первоначального объема и очищают сепарированием.





Очищенный экстракт доупаривают до 1/5 первоначального объема, высушивают в вакуумной сушилке и измельчают на мельнице пропеллерного типа. Выход готового продукта составляет 27.0±0.5% от массы растительного сырья.

Предложенный способ позволяет получить конечный продукт, представляющий собой мелкодисперсный порошок коричневого цвета с приятным запахом и горьковатым вяжущим вкусом, с содержанием влаги - не более 5%.

Способ иллюстрируется нижеследующими примерами.

Пример 1.

333 г корневищ и корней марены красильной измельчают до размера частиц диаметром 5 мм (сито №50 ГОСТ 214-83), 333 г красных листьев бадана толстолистного измельчают на мельнице до размера частиц диаметром 1 мм (сито №10 ГОСТ 214-83) и 333 г надземной части мари остистой измельчают на мельнице до 45 размера частиц диаметром 1 мм (сито №10 ГОСТ 214-83). Измельченное сырье загружают в экстракционный аппарат с мешалкой и внешним паровым обогревом.

Заливают 14 л 50% этилового спирта в соотношении сырье-экстрагент равном 1:14 с учетом коэффициента водопоглощения сырья. Экстрагируют при температуре 60°С и постоянном перемешивании в течение 60 мин. Извлечение фильтруют через серошинельное сукно в сборник. Проводят еще две экстракции в течение 60 и 30 мин, подавая каждый раз в экстрактор 50% спирт в количестве равном объему слитого извлечения (1-й слив - 10.85 л, 2-й слив - 11.05 л, 3-й слив - 9.87 л.). Объединенные.: 3

–  –  –

извлечения упаривают до 1/3 первоначального объема и очищают сепарированием.

Очищенный экстракт доупаривают до 1/5 первоначального объема, высушивают в вакуумной сушилке при температуре 60°С в течение 8 ч и измельчают на мельнице пропеллерного типа. Получают 270.3 г готового продукта, что составляет 27.3% от веса исходного сырья. Сухой экстракт представляет собой мелкодисперсный порошок коричневого цвета с приятным запахом и горьковатым вяжущим вкусом; комкуется, содержание влаги - 4.05%.

Острая токсичность сухого экстракта определялась на белых беспородных мышахсамцах с исходной массой 20.0 ± 1.0 г. при внутрибрюшинном и внутрижелудочном введениях растворенного в воде экстракта. Каждую дозу экстракта испытывали на 10 животных. Наблюдение за животными вели в течение 14 дней. Регистрировали наблюдаемые признаки интоксикации, проводили вскрытие и осмотр погибших животных. Результаты исследований показали, что при внутрибрюшинном введении больших доз сухого экстракта «флаворен» белым мышам наблюдаются признаки интоксикации, выражающиеся в замедлении ориентировочной реакции, резких движениях, появлением тонических, а затем тонико-клонических судорог. Животные погибали при явлениях сердечно-сосудистой недостаточности преимущественно в течение суток от введения экстракта. LD50 по Керберу при внутрибрюшинном введении полиэкстракта «флаворен» 385.5 мг/кг. При внутрижелудочном введении данного средства в максимально возможной дозе, гибели животных не регистрировали, и не наблюдалось явных признаков интоксикации. Эти данные позволяют отнести испытуемый полиэкстракт к группе малотоксичных веществ по классификации Сидорова [3].

Исследования фармакотерапевтической эффективности «флаворена» проведено с использованием моделей почечной недостаточности токсической, ишемической этиологии. Сулемовый некронекроз вызывали однократным внутрибрюшинным введением водного раствора сулемы в дозе 2 мг/кг [4]. Исследования проведены на 55 белых крысах линии Вистар обоего пола с исходной массой 160-180 г, содержащихся на стандартном рационе вивария. Введение водного раствора испытуемого экстракта осуществляли 1 раз в сутки внутрижелудочно, в течение срока опыта, в экспериментально-терапевтической дозе - 20 мг/кг. В качестве препарата сравнения использовали водно-спиртовый настой канефрона в объеме 1,5 мл/кг. Результаты исследования фармакотерапевтической эффективности «флаворена» на фоне токсической (сулемовой) нефропатии представлены в таблице 1.

Таблица 1 Влияние «Флаворена» на функциональное состояние почек, белых крыс на фоне токсической (сулемовой) нефропатии представлены в таблице 1.

Таблица 1 Влияние «Флаворена» на функциональное состояние почек, белых крыс на фоне сулемовой нефропатии Показатели Группы животных Контрольная (сулема+ Опытная 1 (сулема+ Интактная Опытная 2 (сулема+канефрон) Н2О) «флаворен») 3 сутки Креат. сыв.кр.

87,2±6,52 693,2±52,43 321,5±41,25* 551,3±47,48 мкмоль/л Креат. в моче, 50 4296,5±421,3 2735,4±317,2 5 4985,1±314,35 * 3832,4±348,37 * мкмоль/л СКФ, мкл/100/ мин 295,6±24,04 15,1±1,14 80,2±7,42* 31,3±2,54* Диурез, мл/100 г/ч 0,36±0,016 0,23±0,024 0,21±0,011* 0,27±0,036 Белок в моче, г/л 0,43±0,026 1,35±0,115 0,84±0,052* 1,22±0,131.: 4 RU 2 505 309 C1 Введение «флаворена» на фоне сулемовой нефропатии уже через 1 сутки наблюдения оказывало выраженное гипоазотемическое действие, о чем свидетельствует снижение концентрации креатинина в сыворотке и повышение его в моче соответственно на 12 и 18% по сравнению с данными животных применявших препарат сравнения.

На 3 и 6 сутки введение «флаворена» способствовало дальнейшему снижению концентрации креатинина в сыворотке, что свидетельствует о более активном купировании азотемического синдрома. Также на фоне введения «флаворена» отмечалось достоверное повышение СКФ, диуреза и снижение протеинурии во все сроки наблюдения, причем по многим показателям испытуемое средство значительно превосходило препарат сравнения.

Пример 2.

333 г корневищ и корней марены красильной измельчают до размера частиц диаметром 5 мм (сито №50 ГОСТ 214-83), 333 г красных листьев бадана толстолистного измельчают на мельнице до размера частиц диаметром 1 мм (сито №10 ГОСТ 214-83) и 333 г надземной части мари остистой измельчают на мельнице до размера частиц диаметром 1 мм (сито №10 ГОСТ 214-83). Измельченное сырье загружают в экстракционный аппарат с мешалкой и внешним паровым обогревом.

Заливают 14 л 60% этилового спирта в соотношении сырье-экстрагент равном 1:15 с учетом коэффициента водопоглощения сырья. Экстрагируют при температуре 60°С и постоянном перемешивании в течение 60 мин. Извлечение фильтруют через серошинельное сукно в сборник. Проводят еще две экстракции в течение 60 и 30 мин, подавая каждый раз в экстрактор 60% спирт в количестве равном объему слитого

–  –  –

Как следует из данных таблицы 2, интоксикация сулемой вызывает значительную активацию свободнорадикальных процессов, о чем свидетельствуют повышение 10 концентрации продуктов пероксидации липидов в крови и гомогенате почек, сопровождается снижением активности ферментов эндогенной антиоксидантной системы и содержания восстановленного глутатиона в крови.

Курсовое введение «флаворена» на фоне сулемовой нефропатии оказывало выраженное антиоксидантное действие, на что указывает снижение концентрации МДА и диеновых конъюгатов в сыворотке крови, а также МДА в гомогенате почек животных опытной группы по сравнению с аналогичными показателями у крыс контрольной группы во все сроки наблюдения. Также под влиянием испытуемого средства отмечалось повышение активности СОД, каталазы и концентрации восстановленного глутатиона в крови животных опытной группы. При этом нефрозащитная и антиоксидантная активность «флаворена» значительно превосходила таковую у препарата сравнения - канефрона.

Пример 3 333 г корневищ и корней марены красильной измельчают до размера частиц диаметром 5 мм (сито №50 ГОСТ 214-83), 333 г красных листьев бадана толстолистного измельчают на мельнице до размера частиц диаметром 1 мм (сито №10 ГОСТ 214-83) и 333 г надземной части мари остистой измельчают на мельнице до размера частиц диаметром 1 мм (сито №10 ГОСТ 214-83). Измельченное сырье загружают в экстракционный аппарат с мешалкой и внешним паровым обогревом.

Заливают 16 л 65% этилового спирта в соотношении сырье-экстрагент равном 1:16 с учетом коэффициента водопоглощения сырья. Экстрагируют при температуре 60°С и постоянном перемешивании в течение 60 мин. Извлечение фильтруют через серошинельное сукно в сборник. Проводят еще две экстракции в течение 60 и 30 мин, подавая каждый раз в экстрактор 65% спирт в количестве равном объему слитого извлечения (1-й слив - 11.85 л, 2-й слив - 11.65 л, 3-й слив - 10.00 л). Объединенные извлечения упаривают до 1/3 первоначального объема и очищают сепарированием.

Очищенный экстракт доупаривают до 1/5 первоначального объема, высушивают в вакуумной сушилке при температуре 60°С в течение 8 ч и измельчают на мельнице пропеллерного типа. Получают 26.6. г готового продукта, что составляет 26.6% от веса исходного сырья. Сухой экстракт представляет собой мелкодисперсный порошок коричневого цвета с приятным запахом и горьковатым вяжущим вкусом; комкуется, содержание влаги - 4.05%.

Исследования фармакотерапевтической эффективности «флаворена» проведено с использованием моделей почечной недостаточности ишемической этиологии.

Двустороннюю ишемию почек воспроизводили путем выделения почек крыс из жировой капсулы и окклюзии сосудистых пучков обеих почек на 60 минут [6].

Операцию проводили под барбамиловым наркозом (80 мг/ кг внутрибрюшинно). По истечении 60 минут зажимы с почечных ножек снимали и рану ушивали послойно наглухо в асептических условиях. Исследования проведены на 55 белых крысах линии Вистар обоего пола с исходной массой 160-180 г, содержащихся на стандартном.: 6 RU 2 505 309 C1 рационе вивария. Введение водного раствора испытуемого экстракта осуществляли 1 раз в сутки внутрижелудочно, в течение срока опыта, в экспериментальнотерапевтической дозе - 20 мг/кг. В качестве препарата сравнения использовали водноспиртовый настой канефрона в объеме 1,5 мл/кг.

В таблице 3 представлены результаты исследования влияния «флаворена» на показатели функционального состояния почек на фоне постишемической нефропатии.

Как следует из данных таблицы 3, ишемия почек вызывает выраженные нарушения их функционального состояния, характеризующиеся азотемией, протеинурией, снижением СКФ и диуреза.

–  –  –

Курсовое введение «флаворена» на фоне постишемической острой почечной недостаточности во все сроки исследования сопровождалось снижением содержания креатинина в сыворотке крови и повышением его концентрации в моче. Наряду с этим, в моче крыс опытной группы достоверно снижалось количество белка. Также отмечено увеличение диуреза соответственно срокам наблюдения на 21, 12 и 17% по сравнению с аналогичными показателями у крыс, получавших препарат сравнения «канефрон».

Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что «флаворен» в экспериментально-терапевтической дозе - 20 мг/кг, обладает выраженной фармакотерапевтической эффективностью при нефропатиях токсической, ишемической этиологии, о чем свидетельствует нормализация морфофункциональной состоятельности почек животных на более ранних сроках патологического процесса.

В частности, введение животным испытуемого фитоэкстракта сопровождалось нормализацией диуретической функции почек; снижением азотемии, протеинурии, увеличением скорости клубочковой фильтрации, что свидетельствует об улучшении гемодинамики почек, сохранности нефрона. По активности он превосходит действию препарата сравнения - канефрон.

На основании качественного фитохимического анализа в полученном сухом экстракте установлено наличие:

1. Дубильных веществ

0.05 г экстракта растворяют в 5 мл воды дистиллированной. К 2 мл полученного раствора прибавляют 2-3 капли раствора железо-аммониевых квасцов, появляется черно-зеленое окрашивание (дубильные вещества).

2. Фенолкарбоновых кислот Двумерной восходящей хроматографией на бумаге марки FN-12 в системах растворителей:

А. н-Бутанол- уксусная кислота- вода (4:1:2).: 7 RU 2 505 309 C1 Б.

15% уксусная кислота При просмотре хроматограммы в УФ-свете, после обработки парами аммиака, идентифицированы со стандартными образцами:

кофейная кислота - Rf = 0.80(A), 0.42(Б);

хлорогеновая кислота - Rf =0.67(A), 0.70(Б).

3. Флавоноидов 3.1. 0.1 г экстракта растворяют в 50 мл 50% этилового спирта. К 5 мл полученного раствора прибавляют 3 мл 2% спиртового раствора алюминия хлорида; появляется желто-зеленое окрашивание (флавоноиды).

3.2. Двумерной восходящей хроматографией на бумаге марки FN-12 в системах растворителей:

А. 15% раствор уксусной кислоты Б. н-Бутанол- уксусная кислота- вода (40:12:28) При просмотре хроматограммы в УФ-свете до и после проявления 5% спиртовым раствором алюминия хлорида обнаружены шесть веществ флавоноидной природы с Rf 1 = 0,67; Rf 2 = 0,52; Rf 3 = 0,65; Rf 4 = 0.61; Rf 5 = 0.49; Rf 6 = 0. 39 (Б); Rf 1 = 0,56;

Rf 2 = 0,68; Rf 3 = 0,78; Rf 4 = 0. 87; Rf 5 = 0. 9; Rf 6 = 0. 85 - (А). По качественным реакциям [5] все 6 веществ отнесены к классу флавоноидов (таблица). По хроматографическому поведению все вещества отнесены к С- гликозидам [7], в частности вещества 1 и 2 - к 3-С-дигликозидам, соединения 3, 4, 5, 6 к 3-Смоногликозидам. После кислотного гидролиза с использованием аутентичных образцов доказано наличие кверцетина и кемпферола в качестве агликонов.

2. Количественное определение Около 0.05 г (точная навеска) экстракта растворяют в мерной колбе вместимостью 25 мл в 10 мл теплой воды (40-60°С), прибавляют 5.2 мл 96% спирта, доводят объем раствора до метки водой (раствор А). 3 мл раствора А помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляют 2 мл 2% раствора алюминия хлорида в 96% спирте, доводят объем раствора 20% спиртом до метки. Через 40 мин измеряют оптическую плотность раствора на спектрофотометре при длине волны 405 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения используют раствор состоящий из 3 мл раствора А, 1 капли разведенной уксусной кислоты и доведенный 20% спиртом до метки в мерной колбе вместимостью 25 мл. Параллельно измеряют оптическую плотность государственного стандартного образца (ГСО) цинарозида. 1 мл приготовленного раствора ГСО цинарозида помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляют 1 мл 2% раствора алюминия хлорида в 95% спирте и доводят объем раствора 20% спиртом до метки. Раствором сравнения является раствор, состоящий из 1 мл ГСО цинарозида, 1 капли разведенной уксусной кислоты и доведенный 20% спиртом до метки в мерной колбе вместимостью 25 мл.

Содержание суммы флавоноидов в пересчете на цинарозид абсолютно сухой экстракт в процентах (X) рассчитывают по формуле:

, где D - оптическая плотность испытуемого раствора;

D0 - оптическая плотность раствора ГСО цинарозида;

m - масса экстракта в граммах;

m0 - масса ГСО цинарозида в граммах;

W - потеря в массе при высушивании экстракта в процентах.

–  –  –

Количественная оценка проводилась по выходу экстрактивных веществ [1, 2] и суммы флавоноидов. Метрологические характеристики представлены в таблице 7.

В качестве экстрагентов были использованы вода и этиловый спирт различных концентраций (20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 96%).

Как видно из таблицы 8, 50-55%, спирт является оптимальным экстрагентом, так как позволяет добиться максимального выхода суммы флавоноидов с учетом выхода экстрактивных веществ.

Выявление оптимальной степени измельчения сырья проводили отдельно для каждого вида сырья. Количественную оценку проводили по выходу экстрактивных веществ. На основании полученных данных (таблица 9) и с учетом того, что слишком 35 мелкое измельчение растительного материала ведет к загрязнению извлечения труднофильтруемыми высокомолекулярными соединениями, измельчение каждого вида сырья следует проводить отдельно до размера частиц: для корней и корневищ марены красильной не более 5 мм, для надземных частей бадана толстолистного и мари остистой - не более 3 мм.

–  –  –

В связи с тем, что в исходном растительном сырье содержатся термолабильные вещества, изучение влияния температуры на процесс экстракции проводили в

–  –  –

1 12 25.86 3.19 1 14 26.11 6.21 1 16 27.15 6.22 1 18 27.32 6.24 1 20 27.51 6.28 1 25 27.62 6.30

–  –  –

Предлагаемый способ по сравнению с известным позволяет получить препарат постоянного состава с более высокой нефропротекторной активностью за счет более высокого содержания действующих веществ (флавоноидов).

Посчитать экономическую эффективность предлагаемого способа в настоящее время не представляется возможным, однако вышеуказанные преимущества в сочетании с простой схемой получения способствуют рациональному использованию лекарственного растительного сырья и открывают перспективу внедрения данного способа в фармацевтическую промышленность.

Источники информации

1. Государственная Фармакопея СССР. Вып.1. Общие методы анализа /МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336 с.

2. Государственная Фармакопея СССР: Вып.2. Общие методы анализа.

Лекарственное растительное сырье /МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1989. с.

3. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах ведения // Токсикология новых промышленных химических веществ. - М. - 1973. Вып.13. - С.47 - 51.

4. Соколова В.Е., Васильченко Е.А., Любарцева Л.А. Влияние препаратов из видов леспедеци на азотистый обмен у кроликов // Растит, ресурсы. - 1975. - Т.11, №1. - С.90RU 2 505 309 C1

5. Химический анализ лекарственных растений. Учебное пособие для фарм. ВУЗов. / Под ред. проф. Н.И.Гринкевич. - М., 1983. - 176 с.

6. Шепотиновский В.И., Микашинович Г.А., Шапиро Г.А. Функциональнобиохимические изменения и их фармакологическая корррекция пирроксаном при ишемии почек // Патол. физиол. и экспер. Терапия. - 1989. -№4. -С.24-27.

7. Mabry T.J., Markham K.R., Thomas М.В. The Systematic Identification of Flavonoids. Berlin; Heidelberg; New York, 1970. - 355 p.

Формула изобретения Способ получения средства, обладающего нефропротекторной активностью, путем экстрагирования сбора лекарственных растений: корневищ и корней марены красильной (Rubia tinctorum L.), красных листьев бадана толстолистного (Bergenia crassifolia (L.) Fritsch) и надземной части мари остистой (Teloxys aristata (L.) Moq.), отличающийся тем, что сбор, состоящий из 333 г корневищ и корней марены красильной, 333 г красных листьев бадана толстолистного, 333 г измельченной надземной части мари остистой, экстрагируют 50-60% этиловым спиртом в соотношении сырье-экстрагент, равном 1:(14-16)) при температуре 55-65°С два раза по 60 мин, а третий раз - 30 мин, после чего извлечение фильтруют, очищают сепарированием, высушивают в вакуумной сушилке при температуре 60°С в течение 8 ч и измельчают.

.: 12

Похожие работы:

«Институт Государственного управления, Главный редактор д.э.н., профессор К.А. Кирсанов права и инновационных технологий (ИГУПИТ) тел. для справок: +7 (925) 853-04-57 (с 1100 – до 1800) Интернет-журнал "НАУКОВЕДЕНИЕ" №5 2013 Опубликовать статью в...»

«ООО НПО “МИР” АНТЕННА МИР АР-400 Руководство по эксплуатации М01.012.00.000 РЭ М01.012.00.000 РЭ Антенна МИР АР-400 Антенна МИР АР-400 М01.012.00.000 РЭ Содержание 1 Назначение 2 Технические характеристики 3 Комплектность 4 Подготовка антенны к мо...»

«Бугров Роман Владимирович ИНТЕГРАЦИЯ VS СУВЕРЕНИТЕТ: ЕСТЬ ЛИ БУДУЩЕЕ У ЕВРОПЕЙСКОГО СОЮЗА? Статья затрагивает теоретические аспекты развития и перспектив интеграции в ЕС. Суть проблемы обуслов лена наличием дв ух против оречив...»

«ВОЗДЕЙСТВИЕ ЗАВОДА ПО ПЕРЕРАБО UA0300441 РАДИОАКТИВНЫХ ОТХОДОВ ЧАЭС НА ОКРУЖАШЩУ ru А. М. Алешин, В. Г. Батий, В. А. Кузьменко, Ю. И. Рубежанский, В. М. Рудько, А. А. Сизов, В. Н. Щербин МНТЦ "Укрыт...»

«Утверждено распоряжением Администрации Суоярвского городского поселения от 12.01.2015 г. № 2 Администрация Суоярвского городского поселения, далее также "Заказчик" Документация об аукционе в электронной форме (далее также "аукцион") об осуществлении закупки (заключении контракта (далее также "контракт...»

«СЮЛЬЖИНА НАТАЛЬЯ КОНСТАНТИНОВНА МЕТОДИКА СОЗДАНИЯ И ДИДАКТИЧЕСКОЙ ОРГАНИЗАЦИИ ГИПЕРТЕКСТА ПРИ ИЗУЧЕНИИ ТЕОРЕТИЧЕСКИХ ДИСЦИПЛИН В ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ ПОДГОТОВКЕ СПЕЦИАЛИСТА-ПЕРЕВОДЧИКА 13.00.08—теория и методика профессионального образования АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата...»

«Приволжский научный вестник ПЕДАГОГИЧЕСКИЕ НАУКИ Ж.С. Иржасова соискатель, ст. преподаватель, кафедра гуманитарных наук, Костанайский социально-технический университет имени академика З. Алдамжар МЕТОДИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧ...»

«Эликон-4 Руководство 1988 года Эликон-4 Данный текст соответствует оригинальному Руководству по эксплуатации версии 1988 года. Внимание! Ваш фотоаппарат – технически сложное изделие. При е...»

«ФИЛОЛОГИЯ ФИЛОЛОГИЯ Азизова Мастона Хомидовна, преподаватель английского языка факультета иностранных языков ХГУ им. акад. Б. Гафурова ОСОБЕННОСТИ ВЫРАЖЕНИЯ СПЕЦИАЛЬНЫХ ПОНЯТИЙ В НАУЧНОПОПУЛЯРНЫХ ТЕКСТАХ МЕДИЦИНСКОГО СОДЕРЖАНИЯ В ТАДЖИКС...»








 
2017 www.lib.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - электронные материалы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.