WWW.LIB.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Электронные матриалы
 

«В.Ф.Семиглазов, В.В.Семиглазов, Г.А.Дашян ЭНДОКРИНОТЕРАПИЯ РАННЕГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Руководство Москва «МЕДпресс-информ» УДК ...»

В.Ф.Семиглазов, В.В.Семиглазов, Г.А.Дашян

ЭНДОКРИНОТЕРАПИЯ

РАННЕГО РАКА

МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Руководство

Москва

«МЕДпресс-информ»

УДК 616-085:616.006+618.19

ББК 55.6

С30

Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в любой форме и любыми средствами без письменного разрешения владельцев авторских прав.

Авторы и издательство приложили все усилия, чтобы обеспечить точность приведенных в данной книге показаний, побочных реакций, рекомендуемых доз лекарств. Однако эти сведения могут изменяться.

Внимательно изучайте сопроводительные инструкции изготовителя по применению лекарственных средств.

Семиглазов В.Ф.

С30 Эндокринотерапия раннего рака молочной железы / В.Ф.Семиглазов, В.В.Семиглазов, Г.А.Дашян. – М. : МЕДпресс-информ, 2011. – 96 с. : ил.

ISBN 978-5-98322-749-1 Книга посвящена применению гормональных препаратов в лечении рака молочной железы. Детально рассмотрены различные классы гормональных препаратов в адъювантной и неоадъювантной терапии рака молочной железы у женщин с различным репродуктивным статусом, результаты сравнительных исследований эндокринотерапии с химиотерапией и овариэктомией. В отдельном разделе приводятся актуальные клинические рекомендации ASCO по адъювантной эндокринотерапии.

Книга предназначена для врачей-онкологов, студентов и преподавателей медицинских вузов.



УДК 616-085:616.006+618.19 ББК 55.6 © Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А., 2011 ISBN 978-5-98322-749-1 © Оформление, оригинал-макет.

Издательство «МЕДпресс-информ», 2011 СОДЕРЖАНИЕ Список сокращений............................................. 6 Введение...................................................... 7

1. Классы эндокринотерапии..................................... 10

2. Подавление (выключение) функции яичников в лечении пациенток пременопаузального периода с гормонозависимым (ЭР+) раком молочной железы............... 12

3. Адъювантная эндокринотерапия у пациенток перименопаузального периода с гормонозависимым (ЭР+) раком молочной железы........19 4. «Чистые» антиэстрогены (фулвестрант) в лечении рака молочной железы............................................ 27

5. Прямое сравнение эффективности неоадъювантной эндокринотерапии и

–  –  –

Эстрогены играют важную роль в возникновении и прогрессировании рака молочной железы. Патогенетическое значение эстрогенов прослеживается по крайней мере при гормонозависимых формах PMЖ, когда опухолевые клетки содержат рецепторы к стероидным гормонам – к эстрогенам или прогестерону.

Наличие эстрогеновых рецепторов является предсказывающим признаком благоприятного эффекта от планируемой эндокринной терапии. Значение информации о рецепторах прогестерона менее очевидно, но все же и она может быть использована для определения степени эндокринной чувствительности при низких уровнях ЭР.

Поэтому традиционно стратегия эндокринотерапии РМЖ строится на попытках лишить опухолевые клетки стимулирующего влияния эстрогенов.

Это может быть достигнуто несколькими путями:

1) конкурирующим захватом рецепторов эстрогенов антиэстрогенами, например, тамоксифеном;

2) снижением уровня эстрогенов в крови и в самой опухоли с помощью ИА в постменопаузе и овариэктомии или супрессии яичников агонистами ЛГРГ в пременопаузе;

3) разрушением рецепторов эстрогенов при помощи «чистых» антиэстрогенов – например, фулвестранта.

Среди этих лечебных подходов наиболее исследованным оказался первый путь, касающийся применения тамоксифена.

Фактические данные Оксфордского метаанализа свидетельствуют о том, что отличия результатов терапии тамоксифеном между пациентками преи постменопуазального периода оказались менее значимыми, чем отличия между пациентами с ЭР-положительными и с ЭР-отрицательными опухолями. Общий обзор, опубликованный в 1998 г., недвусмысленно показывает, что польза адъювантной эндокринной терапии тамоксифеном ограничена группой пациентов с явно положительными рецепторами эстрогенов. В противоположность этому пациенты с низким уровнем ЭР или их отсутствием, особенно пациенты молодого возраста, имеют минимальную пользу от тамоксифена. Скорее всего, тамоксифен приносит определенную пользу у пожилых пациентов с низким уровнем ЭР, когда опухоль экспрессирует также рецепторы прогестерона. У больных, отобранных по наличию положительных ЭР, полезный эффект от применения тамоксифена выражается прежде всего в сокращении относительной угрозы рецидива заболевания на 30–40% через 10 лет наблюдения. Такая значимая профилактика рецидивирования 8 Введение достигается при 5-летнем сроке лечения больных с ЭР-положительными (ЭР+) опухолями. В то же время остается неясным, эффективно ли более продолжительное (свыше 5 лет) лечение или оно в большей мере приводит к учащению токсических эффектов, перевешивающих пользу длительной терапии.

Таким образом, 3–5-летнее лечение тамоксифеном существенно снижает риск возникновения рецидива РМЖ, однако оптимальная продолжительность терапии тамоксифеном будет определена в дальнейшем в рандомизированных исследованиях.

Уменьшение смертности от РМЖ менее заметно, чем сокращение частоты рецидивов, но все же достигает 25% (в относительном исчислении) для группы больных с ЭР+ опухолями, получавших тамоксифен в течение 5 лет.

Пациенты с ЭР+ опухолями должны считаться кандидатами для адъювантной терапии тамоксифеном безотносительно к возрасту.

ИА вызывают селективное подавление фермента ароматазы с последующим глубоким снижением уровней эстрогенов у женщин с нефункционирующими яичниками. Уровни эстрогенов снижаются до нижних пределов обнаружения их современными методами. III поколение ИА (анастрозол, летрозол, эксеместан) характеризуется высоким клиническим ответом при всех стадиях РМЖ. Потенциальный эффект ИА на липиды и костную минеральную плотность как результат выраженной супрессии периферических эстрогенов при почти полном отсутствии свойств агониста эстрогенов исследуется в рандомизированных клинических испытаниях. Уже полученные данные свидетельствуют о том, что, по крайней мере, триазоловые агенты (анастрозол, летрозол) уменьшают риск венозной тромбоэмболии и возникновения рака эндометрия в сравнении с тамоксифеном.

В противоположность этим препаратам, стероидный препарат эксеместан (суицидный ингибитор или инактиватор ароматазы) может иметь небольшие андрогенные эффекты, хотя и неясно, оказывает ли он благоприятный эффект на костную ткань.

Непосредственная (ранняя) клиническая токсичность всех этих препаратов, включая и тамоксифен, довольно схожая. Отличия касаются только умеренного уменьшения менопаузальных симптомов и частоты вагинальной сухости. Однако ИА могут вызывать выраженную тугоподвижность суставов приблизительно у 1 из 6 больных, что встречается иногда у больных с ранней менопаузой после адъювантной химиотерапии. Клинические ситуации, когда эти агенты заменяют тамоксифен как стандарт адъювантной терапии у женщин постменопаузального периода с РМЖ, становятся все более определенными.

В 2001 г. был опубликован первый промежуточный анализ применения аримидекса в сравнении с тамоксифеном или с комбинацией этих препаратов в проекте ATАС (Baum M. et al., 2002). В этом крупнейшем испытании адъювантной эндокринотерапии, включавшем свыше 9000 женщин постменопаузального периода, больных РМЖ, было показано небольшое, но высокодостоверное преимущество анастрозола и над тамоксифеном, Введение 9 и над комбинированным лечением (анастрозол+тамоксифен) в отношении безрецидивной выживаемости. Кроме того, наблюдалось высокодостоверное сокращение частоты рака противоположной молочной железы. Анализ данных по безопасности лечения показал преимущество ИА над тамоксифеном в отношении угрозы возникновения РЭ, вагинальных кровотечений, сосудисто-мозговых нарушений, тромбоэмболии глубоких вен конечностей и приливов. Однако мышечно-скелетные нарушения и переломы костей встречались чаще у принимающих анастрозол.

Эти промежуточные результаты проекта АТАС пока не считаются достаточными для того, чтобы во всех случаях рекомендовать анастрозол вместо тамоксифена. Однако накапливается все больше обнадеживающих сведений в пользу высокой терапевтической эффективности ИА в сравнении с тамоксифеном.





Схожие, но не идентичные испытания, в которых сравнивается летрозол с тамоксифеном (BIG-FEMTA) и эксеместан с тамоксифеном (TEAM и ЕХЕМ), также завершены.

Стратегии, рассматривающие дополнительное (последовательное) применение ИА после предшествующей терапии тамоксифеном, также проверяются в рандомизированных контролируемых испытаниях.

Уже упоминалось, что пятилетнее послеоперационное (адъювантное) лечение тамоксифеном женщин постменопаузального периода с ЭР+ опухолями является стандартом эндокринной терапии РМЖ. Однако, несмотря на определенные успехи такого лечения, у части больных возникает рецидив заболевания. Несмотря на резистентность к тамоксифену, альтернативная эндокринотерапия часто оказывается эффективной, что свидетельствует о том, что рецепторы эстрогенов в опухолевых клетках остаются у большинства больных.

1. КЛАССЫ ЭНДОКРИНОТЕРАПИИ

Все виды эндокринотерапии направлены на одну мишень – рецепторы эстрогенов (ЭР). ЭР- и ЭР- – продукты разных генов. Значение ЭР- в развитии рака молочной железы (РМЖ) пока не установлено.

Эндокринотерапия РМЖ делится на 4 класса.

1-й класс. Включает агенты и методы, снижающие уровень эстрогенов, потенциально связывающихся с ЭР. Сюда относятся овариэктомия, агонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ), подавляющие овариальную функцию, ингибиторы ароматазы (ИА), снижающие синтез периферических эстрогенов, старые хирургические формы снижения продукции эстрогенов – гипофизэктомия и адреналэктомия.

2-й класс. Включает селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM), такие как тамоксифен и торемифен. Эти препараты связываются с ЭР и препятствуют связыванию с ними эстрогенов.

Хотя эти средства обозначаются как антиэстрогены, концептуально их лучше считать слабыми эстрогенами. В некоторых тканях и в отношении некоторых генов их активность агонистов эстрогенов преобладает, в то время как в других – эстрогенный сигнал слабый и тамоксифен способен противостоять эффекту эндогенных эстрогенов, оттесняя их от ЭР.

3-й класс. «Чистые» антиэстрогены, имеющие минимальную активность или вообще не имеющие эстрогенной активности. «Чистые» антиэстрогены (фулвестрант) присоединяются (связываются) к ЭР и блокируют их, вызывая деградацию.

4-й класс включает фармакологические дозы эстрогенов, андрогенов и прогестинов. Механизм действия этих агентов, нередко вызывающих регрессию опухоли, остается неясным.

С учетом того, что все эти классы эндокринотерапии работают по различному механизму, они не характеризуются перекрестной резистентностью.

Поэтому они часто применяются последовательно у больных с метастатическим РМЖ, с развившейся резистентностью к одному из классов эндокринотерапии.

Вновь возникшая или приобретенная резистентность к различным классам и вариантам эндокринотерапии остается наибольшей проблемой.

Хотя существуют различные механизмы резистентности к эндокринотерапии, один из них, пользующийся наибольшей поддержкой, – двунаправленное взаимодействие (crosstalk) между ЭР и сигнальными путями рецепторов фактора роста (GFR).

2. ПОДАВЛЕНИЕ (ВЫКЛЮЧЕНИЕ) ФУНКЦИИ

ЯИЧНИКОВ В ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОК

ПРЕМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ПЕРИОДА

С ГОРМОНОЗАВИСИМЫМ (ЭР+) РАКОМ

МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Эндокринная терапия путем удаления яичников была разработана более ста лет назад. Тем не менее этот метод остается одним из самых эффективных и избирательных способов системной терапии при РМЖ (Beatson G., 1896;

Schinzinger A., 1889).

Эндокринная, или гормональная, терапия действует практически только на тех женщин, у которых опухоли являются позитивными по эстрогеновым (ЭР) и/или прогестероновым (ПР) рецепторам. Присутствие рецепторов этих стероидных гормонов остается самым полезным предсказывающим признаком в выборе способа лечения РМЖ.

Удаление/блокада яичников в сочетании или без сочетания с химиотерапией Хотя удаление яичников в качестве адъювантной терапии считалось полезным многие годы (Schinzinger A., 1889), оно в этом качестве не проходило испытаний в рандомизированных исследованиях вплоть до середины XX в.

Но даже тогда проведенные испытания были небольшими, и польза от этой процедуры оставалась неясной. Положение дел изменилось после обзора, сделанного образовавшейся в 1984 г. Объединенной группой специалистов по испытаниям лечения ранних стадий рака молочной железы (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group, EBCTCG), также известного как Оксфордский обзор (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group, 1990).

Методики метаанализа, использованные в этом обзоре, сделали очевидным то, что удаление яичников действительно связано с относительно серьезными положительными эффектами в смысле безрецидивной выживаемости и суммарной выживаемости у женщин пременопаузального периода (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group, 1996). Эти эффекты оказались достоверными как при поражении, так и без поражения подмышечных лимфоузлов.

Влияние удаления яичников было также положительным в подгруппе испытаний, в которых женщин случайным образом распределяли на удаление

2. Подавление (выключение) функции яичников в лечении пациенток… 17

–  –  –

Похоже, что для прояснения этой ситуации требуются дополнительные испытания или продолжение наблюдения в уже проведенных испытаниях.

Также важно обследовать женщин, получающих химиотерапию, которые стали аменорейными, в сравнении с теми, которые такими не стали. Может быть так, что добавление удаления/блокады яичников к лечению важно только для женщин, которые не достигли аменореи после химиотерапии.

В настоящее время проводятся проспективные рандомизированные испытания для выяснения этого конкретного вопроса (Gelber S., Goldhirsch A., 2004, личное сообщение). В частности, в испытании подавления функций яичников (Suppression of Ovarian Function Trial, SOFT) ставится вопрос, будет ли дополнительная польза от удаления/блокады яичников для женщин, которые продолжают получать химиотерапию, но еще не достигли аменореи. В это 4. «Чистые» антиэстрогены (фулвестрант) в лечении рака молочной железы 29 остаются чувствительными к препарату фулвестрант. Исследования на животных показали также, что фулвестрант (фазлодекс) блокирует активность тамоксифена в отношении эндометрия. Фазлодекс не проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому не вызывает приливы, наблюдающиеся нередко при применении других антиэстрогенов.

Во II фазе клинических испытаний фулвестранта (фазлодекса) у больных с ЭР-положительным метастатическим РМЖ частичный регресс опухоли зарегистрирован у 37% больных, стабилизация опухолевого процесса – у 32%, а клинический благоприятный ответ – у 69% (Howell А., 1995).

При сравнении эффективности терапии фулвестрантом с мегестрола ацетатом длительность ремиссии у больных ЭР+ РМЖ, резистентных к тамоксифену, достигала 26 мес. против 14 мес. Медиана выживаемости у леченных фулвестрантом больных постменопаузального периода с распространенным РМЖ (во 2-й линии) равнялась 54 мес. (Robertson J.F., 2001).

В III фазе было проведено два крупных клинических испытания фулвестранта (фазлодекса) в сравнении с ИА III поколения (анастрозолом) у больных постменопаузального периода с ЭР+ метастатическим РМЖ, прогрессирующим при терапии тамоксифеном (2-я линия эндокринотерапии). В Американском испытании №0021 период от рандомизации до прогрессирования равнялся 19,3 мес. у получавших фулвестрант и 10,5 мес. (в два раза короче) у леченных анастрозолом (рис. 1).

Клинический благоприятный эффект (полный ответ + частичный ответ + стабилизация более 24 нед.) достигала 42,3% при лечении фулвестрантом и заметно меньше (36,1%) при терапии анастрозолом (Osborne C.K., 2002).

Фулвестрант вводили в дозе 250 мг внутримышечно 1 раз в 4 нед., анастрозол применялся ежедневно перорально по 1 мг (см. рис. 2).

–  –  –

Клинически благоприятный ответ = 42,3% Рис. 2. Фулвестрант в сравнении с анастрозолом. Клинически благоприятный ответ.

Цит. по C.K.Osborne et al. (J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 20. – Р. 3386–3395).

В Европейском испытании фулвестранта №0021 установлена небольшая разница в частоте общего клинического эффекта фулвестранта (36,9%) и анастрозола (29,7%), схожими были также частота клинического улучшения и продолжительность времени от рандомизации до прогрессирования.

При комбинированном анализе Американского и Европейского проектов, включавших 428 пациентов, леченных фулвестрантом, и 423 пациента, леченных анастрозолом, отмечена схожая эффективность, однако все же зарегистрирован более продолжительный период ремиссии у леченных фулвестрантом (Robertson J.F., 2003). Чуть позже A.Howell и соавт. (2002) провели анализ общей выживаемости, основываясь на данных непосредственной эффективности фулвестранта и анастрозола. Медиана времени наблюдения составила 27 мес. При использовании обоих препаратов наблюдалась относительно продолжительная выживаемость: 20% больных продолжают жить спустя 5 лет после рандомизации. Средняя продолжительность общей выживаемости составила 27,4 мес. в группе анастрозола и 27,7 мес. в группе фулвестранта. Фулвестрант, обладая хорошей эффективностью, давал значительно меньше нежелательных побочных эффектов, чем анастрозол.

В целом фулвестрант оказался высокоэффективным у больных с распространенным РМЖ, резистентным к тамоксифену. Он, по крайней мере, столь же эффективен, как и анастрозол при заболевании, прогрессирующем во время терапии классическими антиэстрогенами (так называемыми селективными модуляторами рецепторов эстрогенов). Для фулвестранта характерна более длительная продолжительность ответа (ремиссии), чем для анастрозола.

Во 2-й линии эндокринотерапии общая выживаемость у леченных фулвестрантом сравнима с аналогичными показателями при терапии нестероидными и стероидными ИА.

Фулвестрант (фазлодекс) детально изучен в 1-й линии эндокринотерапии. В крупном рандомизированном испытании, включавшем 587 больных постменопаузального периода с метастатическим РМЖ с ЭР+ опухолями, у 78% пациентов показана схожая эффективность фулвестранта и тамоксиПрямое сравнение эффективности неоадъювантной эндокринотерапии…

–  –  –

Рис. 4. Маммографический ответ опухоли на лечение: частичный регресс (а) или полный регресс (б).

Статистические методы Основная цель исследования – выявление частоты общего объективного ответа (определенная пальпацией) – была рассчитана на объеме выборки 239 больных при двустороннем 5% уровне с 80% мощностью для выявления отсутствия различий между группами эндокринотерапии и химиотерапии, Семиглазов Владимир Федорович, Семиглазов Владислав Владимирович, Дашян Гарик Альбертович

ЭНДОКРИНОТЕРАПИЯ

РАННЕГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Главный редактор: В.Ю.Кульбакин Ответственный редактор: Е.Г.Чернышова Корректор: К.В.Резаева Компьютерный набор и верстка: С.В.Шацкая, А.Ю.Кишканов Лицензия ИД №04317 от 20.04.01 г.

Подписано в печать 12.04.11. Формат 6090/16.

Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 6,00 Гарнитура Таймс. Тираж 2300 экз. Заказ №640



Похожие работы:

«Инструкция по установке и настройке ПО АСОМИ (конфигурация с веб-сервером Apache Tomcat) При закачке ПО АСОМИ с сайта по частям, предварительно выполните следующие действия: Скопируйте CD1.exe, CD2.exe и InstallASOMI.zip в один каталог. 1. Имя каталога и путь до не...»

«Устройство, вооружение и оборудование яхты. Основные части корпуса яхты. Передняя часть корпуса называется носом, задняя — кормой. Части корпуса, нависающие над водой, носят название носо...»

«Управление образования Гомельского областного исполнительного комитета Республиканский конкурс "Энергомарафон -2010" Номинация "Лучшая область республики по организации работы учреждений образования в сфере энергои ресурсосбережения" Название работы "Энергосберегаю...»

«{ 1I # 9 \ " *** * А. В. ТОМАШЕВИЧ Капитан 2 ранга ПОДВОДНЫЕ ЛОДКИ г в ОПЕРАЦИЯХ АШ РУССКОГО ФЛОТА ^Д а балтийском м о ре ОУ 1914— 1915 г.г. в КНИГОХРАНИЛИЩЕ ОЯ Б Б И Ш С. К Я 1 " г. СВЕРДЛОВСК ВОЕННО-МОРСКОЕ ИЗДАТЕЛЬСТВО НКРКВМФ С...»

«ОКП 43 6210 Утверждено ФВКМ.412118.010РЭ-ЛУ КОМПЛЕКС ДОЗИМЕТРИЧЕСКИЙ ТЕРМОЛЮМИНЕСЦЕНТНЫЙ "ДОЗА-ТЛД" Руководство по эксплуатации ФВКМ.412118.010РЭ Содержание 1 Описание и работа комплекса.. 3 1.1 Назначение комплекса.. 3 1.2 Состав комплекса.. 3...»

«Торговля ОТС и дешевых акций Автор: Алексей Раздолгин “FloridaTrader” http://small-cap.ru/ Как торговать ОТС Оглавление 1. ЧТО ТАКОЕ ОТС...3 2. МЕТОД ТОРГОВЛИ / СТРАТЕГИИ.. 7 3. ПЛАН ТОРГОВЛИ...20 4. ПОИСК АКТИВНЫХ АКЦИЙ...22 5. РИСКИ И ТОРГОВЫЕ ПРАВИЛА.. 22 6. ФИШКИ... 24 7. СЛОВАРЬ 1. ЧТО ТАКОЕ ОТС O...»

«№4 (19) 2011 Коротко Акция "20 лет с DAfmi": 2012 год встречаем вместе! На DAfmi наращивается производство тормозных колодок DAfmi SM. К концу 2011 года предприятие будет способно полностью удовлетворить повышенный спрос на эту продукцию, причем не только в странах СНГ. Уже сегодн...»

«Киев УДК 929Наумов(477) 929Наумов(477) УДК ББК 63.3(4Укр)-8 ББК 63.3(4Укр)-8 Ж71 Ж71 Составители сборника: Наумова Галина Михайловна, Составители сборника: Наумова Галина Михайловна, Бибик Анна Васильевн...»

«ИНСТИТУТ МИРОВОЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ DIP ARTIMENT О ЛИТЕРАТУРЫ МУЗЕЙ j1STUDILINGUISTICI ИМ. А. М. ГОРЬКОГО A. C. ПУШКИНА, E LETTERARI, РОССИЙСКОЙ UNIVERSITDEGLI МЕМОРИАЛЬНАЯ АКАДЕМИИ НАУК КВАРТИРА STUDI DI PADOVA АНДРЕЯ БЕЛОГО Андрей Белый: автобиографизм и биографические практика...»

«7 класс. Поурочные разработки Урок 17. Табличное решение логических задач Цели урока: расширить представления учащихся о табличных информационных моделях, закрепить представление о табличном способе решения логических задач, закрепить навыки создания таблиц. Основные понятия: информационная модель, табличная информацио...»








 
2017 www.lib.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - электронные матриалы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.