WWW.LIB.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Электронные материалы
 

«НАУЧНЫЕ СООБЩЕНИЯ Е.Ю. Захарова1, С.В. Михайлова2, Т.Ю. Прошлякова1, Г.Е. Руденская1 1 Медико-генетический научный центр РАМН, Москва, Российская Федерация ...»

НАУЧНЫЕ СООБЩЕНИЯ

Е.Ю. Захарова1, С.В. Михайлова2, Т.Ю. Прошлякова1, Г.Е. Руденская1

1 Медико-генетический научный центр РАМН, Москва, Российская Федерация

2Российская детская клиническая больница, Москва, Российская Федерация

Клинико-генетические особенности болезни

Ниманна–Пика, тип С

Болезнь Ниманна–Пика, тип С — редкое наследственное заболевание из класса лизосомных болезней накопления, обусловленное мутациями

в генах NPC1 или NPC2. В зависимости от времени начала заболевания выделяют несколько клинических форм, различающихся по возрасту манифестации, основным клиническим проявлениям и характеру течения. Болезнь Ниманна–Пика, тип С может протекать под масками других наследственных и приобретенных заболеваний, что затрудняет ее раннюю диагностику. В данной публикации обсуждается клиникогенетическое разнообразие данной патологии, рассмотренное на случаях, диагностированных в ФГБУ «МГНЦ» РАМН.

Ключевые слова: редкие болезни, болезни накопления, лизосомные болезни, болезнь Ниманна–Пика тип С, диагностика, клиническое течение.

Введение ковых расстройств, смешанной дизартрии, дисфагии и интеллектуальных нарушений. Другие варианты течения 60 Болезнь Ниманна–Пика, тип С (НПС) — редкое НПС встречаются довольно редко. Так, к примеру, при прогрессирующее наследственное аутосомно-рецес- начале заболевания в неонатальном возрасте ведущими сивное заболевание из группы лизосомных болезней симптомами являются тяжелое прогрессирующее поранакопления.


Патогенетические механизмы до настоя- жение печени, грубая задержка психомоторного развития щего времени до конца не выяснены. Болезнь НПС и фульминатное течение; в подростковом и взрослом — мультисистемная патология, при которой наблюда- возрасте преобладают медленно прогрессирующие психиется поражение преимущественно нервной системы, атрические расстройства. Гистологический признак реже в процесс вовлекаются печень, селезенка и легкие. болезни — пенистые клетки — не считается высокоспеПо последним данным, НПС относят к заболеваниям, цифичным. На сегодняшний день основными методами при которых происходит нарушение метаболизма холе- подтверждения диагноза служат молекулярно-генетичестерина, что приводит к накоплению липидов [1]. ские тесты и нагрузочный тест с филипином

–  –  –

1 Research Centre of Medical Genetics of RAMS, Moscow, the Russian Federation 2 Russian Clinical Children’s Hospital of Ministry of Healthcare of Russian Federation, Moscow, the Russian Federation Clinical and Genetic Special Features of Niemann-Pick Disease, Type C Niemann-Pick disease, type C is a rare hereditary disorder of the group of lisosomal storage diseases, caused by mutations in the genes NPC1 or NPC2. Depending on the onset age, several clinical forms of this disease, which differs by manifestation age, main clinical signs and clinical course, are distinguished. Niemann-Pick disease type C can imitate other hereditary and acquired diseases, which complicates its early diagnostics. Clinical and genetic diversity of this disorder, considered on the clinical cases diagnosed at the FSI «RCMG» of RAMS, are discussed in this review.

Keywords: rare diseases, storage diseases, lisosomal diseases, Niemann-Pick disease type C, diagnostics, clinical course.

Для данного заболевания разработано патогенетическое лечение, эффективность которого напрямую связана со сроками постановки правильного диагноза [2]. Именно поэтому очевидно, что ранняя диагностика НПС важна не только для медико-генетического консультирования, но и принципиально значима в плане своевременного назначения терапии.

Эпидемиология, генетика, основные механизмы патогенеза НПС относится к редким наследственным болезням обмена веществ с суммарной распространенностью в популяции 1:130 000 живых новорожденных [1].

Заболевание распространено повсеместно. Точную частоту НПС в популяции оценить достаточно сложно в силу сохраняющейся низкой осведомленности врачей об основных клинических признаках болезни, а также трудностей проведения биохимического и молекулярно-генетического тестирования.

Болезнь НПС обусловлена мутациями генов NPC1 или NPC2. По данным литературы, 95% случаев связано c мутациями гена NPC1 (локус 18q11–q12), около 4% — с мутациями гена NPC2 (локус 14q24), в 1% случаев молекулярно-генетический дефект идентифицировать не удается.

Молекулярные механизмы развития болезни НПС пока еще полностью не расшифрованы.

В отличие от других лизосомных болезней накопления при НПС накапливаемые метаболиты представляют собой не только сложные, но и разнообразные классы липидов — неэстерефицированный холестерин, сфингомиелин, гликосфинголипиды, сфингозин [3, 4]. Другой отличительной чертой НПС является нарушение эндоцитоза и внутрилизосомного метаболизма Ca2+. При микроскопическом исследовании во всех органах обнаруживают пенистые клетки, или т.н. клетки Ниманна–Пика. При использовании специфических окрасок цитоплазма гистиоцитов пpиобpетает цвет моpской волны (seablue histiocytes) из-за отложения липопигмента или цеpоида.

Гены NPC1 и NPC2 кодируют белки, отвечающие за транспорт холестерина и липидов внутри клетки.

NPC1 относится к семейству генов, кодирующих мембранно-связанные стерол-чувствительные белки. Белок NPC2 — внутрилизосомный переносчик/транспортер холестерина. В периферических тканях после высвобождения липопротеина в поздних эндосомах/лизосомах холестерин освобождается из эфиров холестерина при участии лизосомной кислой липазы. Затем свободный холестерин переносится на белок NPC2 и далее на белок NPC1 [5]. После этого свободный холестерин отщепляется от белка NPC1 и переносится на мембрану поздней эндосомы/лизосомы. Далее он может проникать в цитозоль клетки и затем перемещаться в различные части клетки специальными цитоплазматическими переносчиками. Холестерин является одним из важнейших компонентов клеточной мембраны млекопитающих. Его уникальные физикохимические свойства позволяют стабилизировать мембрану клетки, придавать ей определенную жесткость. Холестерин также служит предшественником стероидных гормонов, оксистеролов, витамина D и участвует в регулировании многочисленных процессов в клетке.

Также было показано, что накопление сфингомиелина происходит в результате снижения активности ВЕСТНИК РАМН /2012/ № 12 сфингомиелиназы, обусловленной нарушением ее пост- мопарез обычно развивается у пациентов старше 2 лет трансляционных модификаций, которые вызваны нако- и на первых этапах болезни длительное время остаплением холестерина [3]. ется незамеченным. Первоначально происходит замедВ международной базе данных по мутациям ление движения глазных яблок преимущественно по (The Human Gene Mutation Database http://www.hgmd. вертикали, в дальнейшем прогрессирует до полного cf.ac.uk) в гене NPC1 описано более 300 патогенных ограничения вертикального, а иногда и горизонтального мутаций и около 60 полиморфных непатогенных вари- взора [5].

антов. К относительно частым европейским мутациям Поздняя младенческая форма болезни НПС в 60–70% в гене NPC1 относятся мутации p.Ile1061Thr и p.Pro1007Ala. случаев начинается в возрасте от 2 до 6 лет. У многих пациДо настоящего времени продолжают активно изучать ентов первыми симптомами являются гепатолиенальный гено-фенотипические корреляции этого редкого заболе- синдром или изолированное увеличение селезенки.

вания, которые установить достаточно сложно, поскольку Обычно в возрасте 3–5 лет у таких больных наблюдается подавляющее большинство больных являются компаунд- задержка речевого развития, неустойчивость при ходьбе, гетерозиготами. На репрезентативных выборках паци- неловкость при выполнении тонких движений, частые ентов удалось выявить лишь некоторые закономер- спотыкания и падения. Нередко встречаются вертиности. Так, при инфантильной форме заболевания часто кальный супрануклеарный офтальмопарез и геластичевстречаются нонсенс-мутации (мутации, приводящие ская катаплексия, характеризующаяся кратковременной к образованию стоп-кодона), а также мутации в области приступообразно проявляющейся утратой мышечного стерол-чувствительного домена и замена p.Ala1054Thr. тонуса, в некоторых случаях приводящей к внезапному Мутация p.Ile1061Thr описана только при взрослой форме падению больного без утраты сознания и обычно возниболезни [6]. В гене NPC2 всего идентифицировано около кающей на фоне сильных эмоциональных реакций.





20 разных мутаций. Считается, что неонатальная По мере прогрессирования заболевания происходит и младенческая форма заболевания ассоциированы постепенная утрата ранее приобретенных двигательных с нонсенс-мутациями p.Gln45Ter, p.Cys47Ter в гомози- и психоречевых навыков, ухудшается походка, появляготном состоянии, взрослая форма болезни — с мута- ется дисфагия и дизартрия, присоединяются эпилептициями p.Val39Met и p.Ser67Pro [7]. ческие приступы, как правило, резистентные к антиэпилептической терапии, постепенно развивается деменция.

Клинические проявления В терминальной стадии присоединяется спастический Для болезни НПС характерен выраженный клиниче- тетрапарез, бульбарно-псевдобульбарный синдром.

ский полиморфизм с различными сроками манифестации При юношеской форме заболевания начальные заболевания: от неонатального периода до 7-го деся- симптомы регистрируют в возрасте от 6 до 15 лет, при тилетия жизни. В зависимости от времени начала НПС, взрослой — в возрасте старше 15 лет [8, 9]. В данных выделяют несколько форм, различающихся по типу возрастных периодах редко обнаруживают изолированную течения и продолжительности жизни больных: неона- сплено- или гепатоспленомегалию. Первые неврологичетальная, или тяжелая младенческая (до 3 мес жизни), ские симптомы НПС в юношеском и взрослом возрасте ранняя младенческая (от 3 мес до 2 лет), поздняя неспецифичны, к ним относятся снижение школьной младенческая (от 2 до 6 лет), юношеская (от 6 до 15 лет) успеваемости, неусидчивость, ухудшение почерка, и взрослая (старше 15 лет) форма заболевания [1, 8, 9]. снижение памяти и концентрации внимания. ХаракВ неонатальном периоде НПС, как правило, дебю- терным симптомом для данных возрастных периодов тирует с внутриутробной водянки плода. Нередко является вертикальный супрануклеарный офтальмопарез, у таких пациентов в первые дни или недели жизни который проявляется на первых стадиях заболевания.

появляются симптомы холестатической желтухи, которые Также частый симптом НПС — экстрапирамидные нарув 50% случаев сочетаются с прогрессирующей гепатоспле- шения в виде дистонических гиперкинезов, которые номегалией. В большинстве случаев признаки желтухи изначально возникают только при активных движениях, самостоятельно разрешаются ко 2–4-му мес жизни, а в дальнейшем отмечаются и в покое с вовлечением при этом увеличение печени и селезенки сохраняется в патологический процесс мышц конечностей и тулоеще в течение длительного времени. В 10% случаев вища. В большинстве случаев при взрослой форме НПС заболевание имеет молниеносное течение с развитием начальными симптомами являются различные психитяжелой формы холестатической желтухи и летальным ческие расстройства: острые психозы в виде зрительных исходом в первом полугодии жизни от печеночной недо- и слуховых галлюцинаций, навязчивых мыслей статочности. У большинства больных основными невро- и действий, которые имеют прогрессирующее и рецидилогическими симптомами в данном возрастном периоде вирующее течение. Реже встречаются депрессия, наруявляются мышечная гипотония и задержка психомотор- шения поведения в виде агрессивности или социальной ного развития [1, 5]. изоляции. Нередко таким пациентам устанавливают Ведущими клиническими симптомами младенческой диагнозы: «Биполярные расстройства», «Обсессивноформы НПС, манифестирующей в возрасте от 3 мес компульсивный психоз», «Преходящие зрительные до 2 лет, являются неврологические нарушения, такие галлюцинации» и др. Так же, как и при младенческих как мышечная гипотония, задержка психомоторного формах болезни НПС, наблюдаются прогрессирующие развития. В дальнейшем происходит постепенная утрата мозжечковые и когнитивные расстройства. В полоприобретенных ранее навыков, мышечная гипотония вине случаев развиваются различные типы эпилептитрансформируется в спастический тетрапарез, и разви- ческих приступов, резистентных к антиэпилептичевается бульбарно-псевдобульбарный синдром. У боль- ской терапии. Почти всегда на поздних стадиях болезни шинства пациентов отмечается интенционный тремор, имеет место деменция, децеребрационная или декорснижение слуха, редко — эпилептические приступы. тикационная ригидность, бульбарно-псевдобульбарный Вертикальный супрануклеарный (надъядерный) офталь- синдром [8].

НАУЧНЫЕ СООБЩЕНИЯ

–  –  –

За период 2007–2012 гг. в лаборатории наследственных Точно установить сроки появления начальных болезней обмена веществ ФГБУ «МГНЦ» РАМН было симптомов при НПС достаточно сложно, поскольку обследовано 125 пациентов с подозрением на НПС. данное заболевание относят к числу медленно прогрессиЗа этот период диагноз был подтвержден у 10 больных: рующих нейродегенеративных болезней, и в большинстве у 3 пациентов — младенческая форма заболевания, случаев дебютные симптомы могут быть упущены как у 2 — позднемладенческая, у 5 — юношеская. По нацио- самими родственниками, так и специалистами при сборе нальному составу выборка была разнообразна: 1 белорус, анамнеза.

1 украинка, 1 азербайджанец и 7 русских. Основные У 3 пациентов была верифицирована ранняя младенклинические симптомы и молекулярно-генетические ческая форма НПС. Начальными клиническими симптоданные приведены в табл. мами у них были гепатолиенальный синдром и задержка ВЕСТНИК РАМН /2012/ № 12 психомоторного развития, что коррелирует с данными ковому возрасту стали заметны неврологические нарулитературы. Показано, что гепатоспленомегалия при шения, включающие локальные и негрубые хореические НПC выражена по-разному. Так, при неонатальной гиперкинезы, нарастающую дизартрию и дисфагию, и младенческой форме болезни она имеет умеренную медленно прогрессирующие интеллектуальные наруили тяжелую степень, и ее выраженность может шения. Типичный симптом заболевания — вертикальный со временем уменьшаться. Наблюдаемая клиническая офтальмопарез — был обнаружен только при тщательном картина у больных К. и Б. на первых этапах развития неврологическом осмотре. Диагноз был установлен болезни была сходной и включала быстропрогрессиру- только спустя 10 лет от появления начальных симптомов.

У пациентки была диагностирована мутация в гене NPC1 ющее поражение печени, селезенки и задержку психов гетерозиготном состоянии p.His897Gln, вторая мутация моторного развития. Дифференциальную диагностику у больных детей проводили с последствиями внутри- на данном этапе исследования не идентифицирована.

утробной инфекции, гематологическими заболеваниями В случае пациентки Е.А. ведущими являлись медленно и наследственными болезнями обмена веществ (болезнь прогрессирующие неврологические расстройства Гоше, Ниманна–Пика, тип А/В). с 4 лет в виде задержки психоречевого развития, вертиДиагноз болезни НПС в случае К. был верифицирован кального офтальмопареза и подкорково-мозжечкового в 3,5 года при формировании полного клинического фено- синдрома. Больная наблюдалась с диагнозом: «Подотипа, характерного для данного заболевания. Мутация стрый склерозирующий панэнцефалит». Дифференциу пациентки была обнаружена в гене NPC2 в гомози- альную диагностику проводили в группе наследственных готном состоянии (р.Cys93Phe/р.Cys93Phe). У второй дегенеративных заболеваний. По динамике клиничепациентки (Б.) диагноз был заподозрен только после ской картины у пациентки наблюдалась «классическая»

проведения костномозговой пункции, когда были картина развития болезни НПС, и у нее была обнаружена обнаружены клетки Ниманна–Пика. Молекулярно- наиболее частая мутация, встречающаяся в Европейской генетический дефект был найден в гене NPC1: выяв- популяции: p.Pro1007Ala в гомозиготном состоянии.

лена 1 мутация (р.Ser945Leu/?), вторая мутация не Как видно из табл., наибольшее число случаев забообнаружена в связи с недостаточностью биологи- левания было диагностировано в юношеском возрасте 64 ческого материала пробанда. Эти 2 примера иллю- (5 пациентов из 10), и средний возраст появления первых стрируют генетический полиморфизм заболевания: симптомов у таких пациентов составил 10 лет. При несмотря на сходную клиническую картину (возраст тщательном сборе анамнеза удалось выяснить, что пракманифестации, основные клинические проявления), тически все больные до возникновения «явных» клиничеу одной пациентки были обнаружены мутации в гене ских симптомов не умели координировать свои движения:

NPC 1, а у второй — в NPC2. дети часто спотыкались и падали, что родители характеВ третьем случае ранней младенческой формы ризовали как «неуклюжесть». У всех обследованных пациболезни диагноз удалось поставить только спустя 8 лет ентов с юношеской формой болезни ведущими являлись от момента появления первых клинических симптомов. неврологические нарушения — различные типы гиперкиЭто связано в первую очередь с нетипичностью клини- незов, атаксия, дисметрия, вертикальный (надъядерный) ческой картины заболевания. Начальные клинические офтальмопарез и медленно прогрессирующие когнисимптомы у больной Г.П. появились после перенесенной тивные расстройства. Вертикальный офтальмопарез, острой респираторной инфекции в виде развития прогрес- связанный с поражением стволовых нейронов, является сирующего атактико-полиневропатического синдрома. типичным при юношеской форме болезни, но не являРебенку был установлен диагноз острого вирусного энце- ется патогномоничным. Этот симптом встречается при фаломиелита и назначена гормональная и противови- ряде других заболеваниях и наследственной, и ненаследрусная терапия, но фоне которой явного положительного ственной природы. Его часто определяют при митохонэффекта не наблюдалось. По мере развития заболевания дриальных заболеваниях, спиноцеребеллярной атаксии у пациентки появились хореические гиперкинезы с окуломоторной апраксией, Gm2-ганглиозидозе и других лицевой мускулатуры, конечностей, глазодвигательные заболеваниях. При обнаружении такого симптома обязанарушения в виде вертикального офтальмопареза тельно проведение магнитно-резонансной томографии с постепенным прогрессированием до тотального офталь- головного мозга для исключения объемного образования мопареза. Дифференциальную диагностику проводили (опухоли, артериовенозной мальформации, понтинного с митохондриальными заболеваниями, т.к. на всем и экстрапонтинного миелинолиза при дисэлектролитных протяжении болезни периодически отмечалось повы- нарушениях и др.). Именно этот признак обычно не шение содержания лактата до верхней границы нормы. звучит в жалобах и требует прицельного выявления, что В возрасте 9 лет у больной Г.П. был отмечен специфичный позволило предположить наличие болезни НПС у 2 пацидля болезни НПС симптом — приступы катаплексии, — ентов с юношеской формой заболевания. По данным что и позволило заподозрить данное заболевание. литературы, нередко гепатоспленомегалия имеет легкую Этот симптом связан с поражением ствола головного или умеренную степень выраженности, может уменьмозга и более характерен для поздних стадий болезни. шаться со временем, а у 10% больных вообще отсутствует Первоначально был проведен полный анализ гена [10]. В 1 случае из 5 на поздних стадиях заболевания NPC1, однако патогенных мутаций обнаружено не было. стали происходить эпилептические приступы, трудно При секвенировании гена NPC2 была выявлена мутация поддающиеся коррекции антиэпилептическими препаIVS4+1G-A, наличие которой подтвердило предполага- ратами. У всех обследованных пациентов изменения емый диагноз. картины головного мозга при рентгеновской компьюУ двух больных (С.А. и Е.А.) была подтверждена терной и магнитно-резонансной томографии в случаях поздняя младенческая форма болезни: возраст появ- болезни НПC были неспецифичными: атрофические ления первых клинических симптомов — 3 года. Паци- изменения мозга, особенно мозжечка, реже — измеентка С.А. (украинка) длительное время находилась под нения перивентрикулярного белого вещества (в части наблюдением педиатра и гематолога с диагнозом «Гепа- случаев выраженные минимально или вообще отсутствутолиенальный синдром неясного генеза». К подрост- ющие). Картина электроэнцефалограммы также неспцифична: диффузное замедление биоэлектрической дить с атрезией желчевыводящих путей, внутриутробактивности или эпилептическая активность (вне зависи- ными инфекциями, различными наследственными болезмости от наличия припадков). нями обмена веществ (тирозинемией, недостаточностью 1-антитрипсина, болезнью Гоше, болезнью Ниманна– У всех пациентов диагноз был подтвержден молекулярно-генетическими методами: при исследовании гена Пика, тип А/В, митохондриальными гепатопатиями), NPC1 в 4 аллелях из 16 встретилась мутации p.Pro1007Ala., онкологическими заболеваниями (лимфома, гистиочто коррелирует с данными литературы [6]. Другой частой цитоз); при начале заболевания в более позднем возрасте — мутацией в нашей выборке пациентов была мутация с объемным образованием головного мозга, другими лизоp.Ser954Leu в гене NPC1, которая также была обнаружена сомными болезнями накопления (Gm2-ганглиозидоз, на 4 хромосомах. Гено-фенотипические корреляции на болезнь Гоше), торсионной дистонией, болезнью данной выборке провести сложно в связи с небольшим Вильсона–Коновалова, митохондриальными и психиопытом диагностики этой редкой патологии. Однако атрическими заболеваниями. Прогноз независимо от можно рекомендовать начинать тестирование с анализа возраста манифестации НПС неутешителен. Тем не 18–22-го экзона гена NPC1, в которых локализовано менее, учитывая появление нового специфического наибольшее число известных мутаций. препарата для лечения данного заболевания — субстратредуцирующая терапия миглустатом (Завеска, Actelion Pharmaceuticals Ltd., Швейцария), — на сегодняшний Заключение день существует возможность не только приостановить прогрессирование болезни, но и достигнуть обратБолезнь НПС требует выполнения тщательной ного развития отдельных ее клинических проявлений дифференциальной диагностики с большим числом и улучшить качество жизни пациента. В связи с этим и наследственных, и ненаследственных заболеваний. трудно переоценить значимость ранней диагностики При манифестации патологии в раннем младенческом НПС, необходимой для своевременного назначения возрасте дифференциальную диагностику следует прово- терапии.

ЛИТЕРАТУРА

–  –  –

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Захарова Екатерина Юрьевна, кандидат медицинских наук, руководитель лаборатории наследственных болезней обмена веществ Медико-генетического научного центра РАМН Адрес: 115478, Москва, ул. Москворечье, д. 1 Тел.: (499) 324-20-04 Михайлова Светлана Витальевна, доктор медицинских наук, заведующая отделением медицинской генетики Российской детской клинической больницы Адрес: 117997, Москва, Ленинский пр-т, д. 117 Тел.: (495) 936-94-20 Руденская Галина Евгеньевна, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник научно-консультативного отдела Медико-генетического научного центра РАМН Адрес: 115478, Москва, ул. Москворечье, д. 1

Похожие работы:

«Психолого-педагогические аспекты образования Ванданова Эльвира Леонидовна канд. психол. наук, доцент, старший научный сотрудник ФГАУ "Федеральный институт развития образования" г. Москва О РОЛИ МАРГИНАЛЬНОЙ ЛИЧНОСТИ В СОВРЕМЕННОЙ СОЦИОКУЛЬТУРНОЙ СИТУАЦИИ Аннотация: в статье рассматривается роль маргинально...»

«А.В. Ельцов Интеграционные процессы в школьном физическом эксперименте Монография Научный редактор: В.А. Степанов, д-р физ.-мат. наук, проф.Рецензенты: Л.К. Гребенкина, д-р пед. наук, проф. Б.С. Кирьяков, д-р пед. наук, проф. Н.В. Коненков, д-р физ.-мат. наук, проф. Ельцов, А.В. Исследуемая проблема необходимости интеграции предм...»

«Педагогический проект "Русские народные игры как средство формирования навыков общения детей старшего дошкольного возраста"Автор: Красношапка Мария Олеговна, Музыкальный руководитель МКДОУ № 272, Первая квалификационная категория. г. Новосибирск Содержание Введение Глава 1. Теоретические основ...»

«Мамины проблемы: воспитание подростка в приемной семье "Кто обладает терпением, может достичь всего" РАБЛЕ Не секрет, что подростковый возраст не только ответственный период в становлении подрастающего человека, но и серьезное испытание для педагогических и лич...»

«1 Мат – не наш формат, или правда о сквернословии (лекция) Лекция "Мат – не наш формат, или правда о сквернословии" Рост культурного уровня населения делает культуру речи одной из актуальных проблем. Основы ее закладываются в детстве, в годы учебы. Главное внимание школа уделяет, прежде всего, пр...»

«ОБЩИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОСУЩЕСТВЛЕНИЮ ЭФФЕКТИВНОЙ ПСИХОЛОГО-ПЕДАГОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ТРУДНОСТЕЙ В ОБУЧЕНИИ У ДЕТЕЙ ШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА: 1) собрать максимально возможную информацию об особ...»

«УДК 616-008-616.053.7 ВЛИЯНИЕ УЧЕБНОГО ПРОЦЕССА НА ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СДВИГИ В СОСТОЯНИИ ЗДОРОВЬЯ СТУДЕНТОВ-МУЗЫКАНТОВ Кусова А. Р.1, Цилидас Е. Г.1, Апостолиди С. И.2 ГБОУ ВПО "Северо-Осетинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Владикавказ, e-mail: kusalrash@yandex.ru;ГБОУ...»

«4. Ресурсное обеспечение образовательного процесса.4.1. Кадровое обеспечение образовательного процесса В лицее работает высокопрофессиональный состав педагогических кадров, 87% работающих составляют учителя, имеющие высшее образование, в том числе 81% высшее педагогическое, 73% учителей имеют высшую и первую категорию. За...»

«Батурина Оксана Сергеевна МЕЖЛИЧНОСТНАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ СТУДЕНТОВ ПЕДАГОГИЧЕСКИХ ВУЗОВ 19.00.05 социальная психология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата психологических наук Казань 2009 •/ OOCL Работа выполнена в лаборатории психологии профессионального об­ разования учреждения Российской академии образования "Институт педа­ гогики и пс...»

«10.18286/1816-4501-2016-2-6-11 БОРИС ИВАНОВИЧ ЗОТОВ КАК УЧЕНЫЙ, ПЕДАГОГ, ПОЛИТИЧЕСКИЙ ДЕЯТЕЛЬ Более 50 лет деятельность Бориса Ивановича Зотова связана с Ульяновской государственной сельскохозяй...»










 
2017 www.lib.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - электронные материалы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.